孙权得知先主起兵，忙派诸葛瑾前去求和。先主不许。孙权只得派使者去见曹丕，上表称臣。曹丕册封孙权为吴王，却不立即出兵相助。孙权受了王位，见曹丕不肯接应，只得派兵抵挡蜀军。
蜀军势如破竹，连败孙桓、韩当等军，杀了甘宁、潘璋等将。只可惜黄忠不幸中箭身亡。蜀汉大军从巫峡建平起，直接彝陵地界，结下四十余个营寨，连绵七百余里。
吴军军心摇动。一伙荆州兵暗中计议杀了麋芳、傅士仁去投先主，正巧被麋芳听到。麋芳急忙与傅士仁商议，杀了马忠，来见先主。先主恨他们请罪来迟，一齐押到关羽灵前斩首。张苞哭道：“二伯父仇人都已诛灭，臣父冤仇，何时能报？”先主道：“贤侄勿忧。朕当削平江南，杀尽吴狗，务擒二贼，以祭三弟！”
此时先主声威大振，江东人心惶惶。孙权命人擒了范疆、张达，连同张飞首级，派使者带了国书，送交先主；答应交还荆州，送归夫人。先主将二人祭了张飞，怒气不息，定要灭吴。
孙权大惊，不知所措。阚泽奏道：“现有擎天之柱，为何不用！”孙权急问何人，阚泽道：“陆伯言雄才大略，不在周郎之下。前番破关公，皆出于伯言之谋。主公如用伯言，必能破蜀。”孙权大喜。张昭等人谏道：“陆逊一介书生，恐怕不是刘备敌手。”孙权主意已决，便下令召来陆逊，拜为大都督，总领兵马。陆逊道：“江东文武，都是大王旧臣；臣年幼无才，怎能号令？”孙权便取下佩剑，许他先斩后奏。陆逊领命，与徐盛、丁奉即日出师。
韩当、周泰见陆逊来总督兵马，大失所望。陆逊只令各处坚守，不许出战，众将不服。陆逊掣出孙权佩剑，众将只得愤愤而退。
先主得知陆逊统兵，攻打更急。陆逊只是坚守。先主见天气炎热，取水不便，便命移至山林茂密处下寨。马良道：“如吴军来袭，如何对付？”先主道：“朕已令吴班引军断后。若吴军来，吴班只需诈败；陆逊追来，朕自引兵断其归路。”马良道：“诸葛丞相在东川察看隘口，陛下何不将移营之地，画成图本，问于丞相？”先主道：“朕也颇知兵法，何必又问丞相！”马良再谏，先主便命他画好图本，去见诸葛亮。
韩当、周泰探得先主屯兵山林深处，大喜，来见陆逊。陆逊亲自引兵前去察看，只见吴班领一队老弱兵马扎营。周泰便要领兵出战，陆逊道：“前面山谷中，隐隐有杀气，必有伏兵。切不可出战。”周泰等都暗笑他胆小。
吴班又来搦战，陆逊并不理会。三日后，先主移营已定。陆逊定了破蜀之策，表奏孙权。孙权大喜，大起吴兵前来接应。
先主又令水军顺流而下，深入吴境。黄权谏道：“水军沿江而下，进则易，退则难。臣愿为前驱，请陛下在后阵，以求万无一失。”先主道：“东吴闻风丧胆，朕长驱直入，又有何妨！”于是命黄权镇守江北，以防魏军；自督江南，以期进取。
曹丕得知刘备连营七百里，仰面大笑，料定刘备必败无疑。于是令曹仁等人督军，等陆逊去取西川，便会合兵暗袭东吴。
却说马良见了诸葛亮，呈上图本，诸葛亮大惊失色。便命马良速去见先主，改屯兵营。马良道：“若吴军已胜，如何是好？”诸葛亮道：“陆逊恐魏兵袭其后，不敢来追，成都可保无事。主上如兵败，可投白帝城暂避。”马良求了表章，火速往御营而来。诸葛亮回成都，调拨兵马救应。
陆逊见蜀兵懈怠，防备松弛，便连夜聚集大小将士听令：朱然于水路进兵，用船载茅草，依计而行；韩当引一军攻北岸，周泰引一军攻南岸，每人各带火种和引火之物，到蜀营顺风点火；蜀营四十屯，每隔一屯点火，只烧二十屯。又命各军带了干粮，预备昼夜追击。先主正在苦思破吴之计，忽然得报说江北营中火起，先主急命关兴往北，张苞往江南探看虚实。二将领命去了。初更时分，只见御营左屯火起。正想去救，御营右屯又火起。两屯军马自相践踏，死者不计其数。先主急上马，往冯习营中来，哪知冯习营中也火光冲天。江南、江北，照耀得如同白日。冯习引数十骑跟着，正逢吴将徐盛军到，敌住厮杀。先主拨马向西便走。徐盛舍了冯习，引兵追来。先主正慌，前面又一军拦住，乃是吴将丁奉，两下夹攻。
先主大惊，四面无路。忽然喊声大震，张苞引一彪军杀入重围，救了先主。正行间，蜀将傅彤引兵到。于是合兵一处，上了前面的马鞍山。
吴兵围住山，四处放火，先主更是惊慌。关兴引军杀到，请先主先到白帝城斩避。于是关兴在前，张苞居中，傅彤断后，保着先主，杀下山来。吴兵见先主奔走，都要争功，紧追不舍。先主命军士脱下袍铠，放火点着，塞住道路。忽然喊声大震，吴将朱然引一军从江边杀来，截住去路。先主叫道：“朕死于此矣！”关兴、张苞左冲右突，都被乱箭射回。背后陆逊又引大军追来。先主更是惶急。
此时天色已微明，只见前面喊声震天，朱然军纷纷落水。原来赵云在江州，听说蜀、吴交兵，便来探视。见先主被困，奋勇冲杀而来。陆逊见来将是赵云，忙命后退。赵云正在冲杀，遇上朱然，一枪刺于马下。于是杀散吴兵，保先主往白帝城而走。入城时，先主身边仅存百余人。
傅彤、冯习等将被吴军围住，奋勇战死。吴班杀出重围，得赵云相救，才退到白帝城。孙夫人在东吴，听说蜀军兵败，又有谣传刘备已死，便望西痛哭，投江而死。
陆逊大获全胜，引得胜之兵，往西追袭。追至离夔关不远处，陆逊见前面山谷中杀气冲天，怀疑蜀军设有埋伏，便下令三军后退十里。
探马回报，前面并无兵马；陆逊不信，再令人仔细探视，回报并无一人一骑。陆逊寻土人探问，土人道：“诸葛亮入川前，命军士运石布阵于此。自此常常有气如云，从中而起。”
陆逊听罢，便引数十骑入阵观看。忽然狂风大作，飞沙走石，陆逊大惊。急欲回时，无路可出。正惊疑间，忽见一老人立于马前，笑道：“老夫是诸葛亮岳父黄承彦。小婿入川之时，在此布下石阵，名叫‘八阵图’。此阵变化无端，可比十万精兵。适才见将军从死门入，料想不识此阵，故来引出。”陆逊慌忙拜谢。
陆逊怕曹丕乘虚来袭，便下令班师。退兵未及二日，曹丕果然分兵三路来袭。东吴已有防备，魏军败了几阵，无功而返。